شکیبایی پس از خط قرمز در فیلم های دیگری چون رابطه یا دزد و نویسنده ظاهر شد اما علی رغم بازی خوبش چندان دیده نشد تا این که داریوش مهرجویی او را برای ایفای نقش اول در فیلم هامون انتخاب کرد.

هامون نقطه عطف زندگی حرفه ای خسرو شکیبایی محسوب می شود. او با بازی در نقش حمید هامون یکی از ماندگارترین نقش های تاریخ سینمای ایران را رقم زد. نقشی که بعدها نیز او را در قالب های مختلف تکرار کرد و نتوانست از آن جدا شود. فهرست فیلم های خسرو شکیبایی پس از هامون فهرست بلندی است که در میان آن ها کیمیا ساخته احمدرضا درویش و کاغذ بی خط با کارگردانی ناصر تقوایی آثاری هستند که شکیبایی در آنها هنرمندانه ایفای نقش کرد و قدرت بازیگری اش را به رخ کشید.

او در سال 1385 با بازی در اتوبوس شب ، آخرین ساخته کیومرث پوراحمد دوباره توانست مخاطبان سینما را شیفته بازی خود کند.

علاوه بر سینما شکیبایی در تلویزیون نیز نقش های ماندگاری را ایفا کرد. از جمله سریال هایی که شکیبایی در آن به ایفای نقش پرداخت می توان به مدرس، ‌کوچک جنگلی، تهران 53، روزی روزگاری و خانه‌ی سبز اشاره کرد.

پنجه‌ی عدالت، زیر گذر لوطی صالح، تراژدی کسری، هنگامه‌ی شیرین وصال، بلیت تئاتر، پنجه به دست آوردن، صیادان، با خشم به یاد آر، بازرس، سنگ و سرنا، همه‌ی پسران من، شب بیست و یکم و بیا تا گل برافشانیم نیز از جمله نمایش هایی هستند که شکیبایی در آنها حضور داشت.

او همچنین مجموعه ای از اشعار شاعران معاصر ایران همچون علی صالحی، سهراب سپهری و عبدالرضا ملکیان را دکلمه کرده بود که منتشر شده است.

خسرو شکیبایی در تیرماه 1387 بر64 سلگی ب  اثر سکته قلبی در بیمارستان پارسیان درگذشت. او مدتها از بیماری سرطان کبد رنج می برد.